Seksten år gamle LEM bor på Planet 51, i et hyggelig og rolig nabolag som minner om USA på 1950-tallet. Livets hans er lykkelig, trygt og forutsigbart. Helt til det uforutsigbare skjer!

Helt ut av luften, og millioner av mil hjemmefra, kommer astronauten Kaptein Charles "CHUCK" Bakers romskip styrtende og kræsjer midt i familiens grillmiddag! Helt uten tanke om hva som skjer rundt han, er CHUCK opptatt av å oppleve sitt store øyeblikk; han planter flagget triumferende før han forskrekket oppdager at han ikke er alene. Da han snur seg ser han grønnhudete innbyggere som stirrer på han med et forvirret blikk. Han flykter i panikk, men det er ikke bare han som er skremt. Planetens innbyggere er like forskrekket over "romvesenet" som det han er.

Han gjemmer seg i planetariumet hvor LEM jobber, og selv om deres første møte er fylt med katastrofer som skjer når et romvesen møter et annet romvesen, blir de etter hvert gode venner. LEM lover å hjelpe CHUCK med å komme seg tilbake til romskipet før det returnerer til jorden uten han. Men for å klare det må de unngå og lure den paranoide hæren på Planet 51 som er fast bestemt på å fange CHUCK. LEM, vennene hans, et ivrig, men pålitelig kjøretøy kalt ROVER og et par ikke så smarte PLANET 51 soldater, prøver alt for å få Chuck tilbake til hans romskip i tide. Men vil de klare det?