I Den verste uka i mitt liv følger vi den ulykkes forfulgte Howard og hans enveisbillett til en kjedereaksjon av katastrofer. I sesong en forvandles Howards bryllup til en helvetesuke da han mister gifteringen og sender sin forlovedes bestemor på sykehus. I sesong to blir alt enda verre da det lykkelige paret tvinges til å flytte inn hos svigerforeldrene, bare en uke før de venter sitt første barn. I sesong tre som er en julespesial, lykkes Howard å gjøre deres første jul skikkelig minneverdig, men på alle feil måter.