Oscar-vinneren Denzel Washington og Ryan Reynolds har hovedrollene i den intense actionthrilleren Safe House. Washington spiller en farlig CIA-avhopper, som etter ti år på flukt fra loven tas til fange og plasseres i en varetekstscelle i Sør-Afrika. Men når bygget stormes av leiemordere, må en fersk politiagent (Reynolds) forsøke å finne en vei ut for dem begge. De to motpartene må nå samarbeide om å holde seg i live lenge nok til å finne ut hvem som ønsker dem døde.

Matt Weston (Reynolds) er ekstremt frustrert over den lite spennende rutinejobben han har blitt satt til å gjøre i Cape Town. Han har blitt en "vaktbikkje", som drømmer om å få prøve seg som ekte agent i stedet. Men som den lojale arbeidstakeren han er, blir han bare gående og vente på hans sjanse en dag skal dukke opp. Det gjør den også - før han aner. Den første og eneste fangen han blir satt til å vokte, er nemlig også den aller farligste mannen han noensinne har møtt.