Betty Joan Perske, som hun egentlig heter, var i ungdomsårene involvert i både dans, drama og modellyrket. 19 år gammel fikk hun en rolle i "To Have and Have Not" (1944), der hun spilte mot selveste Humphrey Bogart. De giftet seg året etter, og spilte i mange filmer sammen frem til hans død i 1957.

Bacalls mest kjente filmer er "Den store søvnen" (1946), "Key Largo" (1948) og Lars von Triers "Dogville" (2003). Hun ble Oscarnominert for birollen i "The Mirror Has Two Faces" (1996), og i 2009 vant hun en æres-Oscar med begrunnelsen:

"In recognition of her central place in the Golden Age of motion pictures."