Coster-Waldau filmdebuterte med hovedrollen i Ole Bornedals "Nattevakten" (1994) som ga ham et umiddelbart gjennombrudd både i Danmark og internasjonalt. Tre år senere spilte han mot Mick Jagger og Clive Owen i "Bent", og i 1999 hadde han hovedrollen i Nils Gaups "Misery Harbour". I 2001 hadde Coster-Waldau en mindre rolle i storfilmen "Black Hawk Down".

Før han i 2010 vendte tilbake til dansk film med rollen i Tomas Villum Jensens actionkomedie "Ved verdens ende", spilte han hovedrollen i den amerikanske TV-serien "New Amsterdam" (2008), en rolle som gjorde ham internasjonalt kjent. Noen år senere fulgte rollen som Jaimee Lannister  i HBO-serien "Game of Thrones" (2011-2013).

Coster-Waldau jobber gjerne med norske regissører, og i tillegg til å ha spilt i to Nils Gaup-filmer har han samarbeidet med Morten Tyldum og Erik Poppe.