I 1965 svarte Harvey Keitel på en annonse der en ung regissør ved navn Martin Scorsese søkte etter skuespillere til sin første film. Resultatet ble "Who's That Knocking at My Door", som var Keitels filmdebut. Dette var opptakten til et samarbeid mellom de to som varte over flere filmer: "Mean Streets" i 1973, der Keitel for første gang spilte mot Robert De Niro; "Alice Doesn't Live Here Anymore" (1974); "Taxi Driver" (1976), her spilte han igjen mot De Niro, i tillegg til en ung Jodie Foster i rollen som barneprostituert.

På 80-tallet slet Harvey Keitel med å finne roller, men karrieren tok seg opp igjen i 1991 med "Thelma & Louise" og Oscarnominasjon for "Bugsy". I 1992 fikk Keitel tilgang på et manus han fant svært interessant. Manusforfatter var Quentin Tarantino, og filmen skulle hete "De hensynsløse". Keitel var så imponert at han tok rollen som Mr. White, og samtidig hjalp til med å skaffe penger til innspillingen. Tarantino fikk også med seg Keitel for sin andre film, "Pulp Fiction", som hadde premiere i 1994. Siden har vi sett Harvey Keitel i Jane Campions "The Piano", Wayne Wangs "Smoke" og "Blue in the Face", og han har spilt rollen som Sadusky i "National Treasure"-filmene.