Maria Bello har hovedfag i statsvitenskap fra Universitetet i Villanova og hadde planer om å bli advokat, men tok skuespiller-timer siste året av studiene. Etter en gjesteopptreden i TV-serien "ER" som "Dr. Anna Del Amico" ble produsentene så imponert at de tilbød henne en fast rolle i serien. Siden da har snøballen rullet til "Coyote Ugly" og Golden Globe-nominasjoner for innsatsen i "The Cooler" og "A History of Violence".