Christina Applegate fikk sin debut som "skuespiller" i den unge alder av tre måneder, i mors armer i en scene i TV-serien "I gode og onde dager", hvor moren hadde en fast rolle. Da hun var femten kom det som gjorde henne kjent for et stort publikum både i USA og i en rekke andre land; rollen som Kelly Bundy i den populære TV-serien "Married with Children", eller "Våre verste år", som den het i Norge. Hun spilte i alle elleve sesonger fra 1987-1997.

Hun har blitt nominert til Golden Globe tre ganger for innsatsen i TV-seriene "Jesse" (1998-2000) og "Samantha Who?" (2007-2009), og vant en Emmy i 1994 for sin gjesterolle i "Friends". I filmverdenen har vi blant annet sett henne i "The Sweetest Thing" (2002), "Anchorman: The Legend of Ron Burgundy" (2004) og "Going the Distance" (2010).