Den amerikanske skuespilleren ble for alvor kjent med filmen "Den enestående Will Hunting" i 1997, hvor han både spilte hovedrollen og skrev manus sammen med sin gode venn Ben Affleck. Filmen, som omhandler et mattegeni som forsøker få orden på livet sitt, resulterte i hele syv Oscarnominasjoner og Oscar for beste manus og beste birolle (Robin Williams). I 1999 spilte Damon hovedrollen i "Den talentfulle Mr. Ripley", som han ble Golden Globenominert for.

Damon er nok allikevel mest kjent for rollen som Jason Bourne i "Hvem var Jason Bourne?", "Gåten Jason Bourne" (2004) og Oscarvinneren "The Bourne Ultimatum" (2007). Her spiller han en forvirret snikmorder med hukommelsestap. Senere har han hatt anerkjente roller i Martin Scorseses Oscarvinner "The Departed" (2006), Robert De Niros Oscarnominerte "The Good Sheperd" (2006), "The Informant" (2009) som han selv ble Golden Globenominert for, og i Clint Eastwoods "Invictus" (2009), som hans selv ble Oscarnominert for.