Guillermo del Toro utviklet en interesse for film i tenårene, og startet med å lage egne kortfilmer. Da del Toro var 21 år gammel produserte han sin første film, nemlig "Dona Herlinda and Her Son" (1986). del Toro jobbet deretter som filmsminkeansvarlig i nærmere ti år, og fikk sitt gjennombrudd som regissør og manusforfatter med "Cronos" (1993), som vant pris i Cannes.

Som følge av suksessen regisserte del Toro sin første Hollywoodfilm, "Mimic: ute av kontroll" (1997) med blant annet Josh Brolin i rollene. Etter filmen dro han tilbake til Mexico, før han returnerte til USA med "Blade II" i 2002, "Hellboy" i 2004 og "Hellboy II: The Golden Army" i 2008. Mellom Hellboy-filmene regisserte og skrev han fantasydramaet "Pans labyrint", som han ble Oscarnominert for.