Paul Bettany kommer fra en ekte engelsk teaterfamilie: begge foreldrene og bestemoren var skuespillere. Etter endt utdannelse ved The Drama Centre, fikk Bettany sin første rolle i teaterstykket "An Inspector Calls". Bettany fikk sin første TV-rolle i 1997, da han spilte Prince William of Orange i "Sharpe’s Waterloo". Den første filmrollen kom året etter i "Bent" mot Ian McKellen, Mick Jagger og Jude Law. I årene som fulgte spilte han i blant annet "Land Girls" (1998), " Dead babies" (2000) og "The Suicide Club" (2000).

I 2001 begynte suksessen å rulle for Bettany. Det hele startet med rollen som Geoffrey Chaucer i Brian Helgelands "A Knight’s Tale", hvor han spilte mot Heath Ledger og Rufus Sewell. Bettanys rolle krevde at han måtte skrike en del, noe som gjorde at han utviklet strupehodebetennelse. Rollen som Chaucer var spesialskrevet for Bettany og Helgeland ønsket ikke å lage filmen om ikke han fikk ha ham med.

I 2002 spilte han rollen som Charles Herman i "Et vakkert sinn" mot Russell Crowe og Jennifer Connelly. Bettany giftet seg med Connelly i januar 2003. I 2003 spilte Bettany igjen mot Russell Crowe – denne gang i filmatiseringen av Patrick O’Brians "Master and Commander: The Far Side of the World".