Mens Nick Nolte studerte ved Westside High School mottok han et fotballstipend til Arizona State University. Grunnet mye skulk ble stipendet trukket tilbake og han bestemte seg da for å ta det ganske store steget fra fotball til drama.

Han begynte på dramastudier ved Pasadena Playhouse og studerte også en kort stund under Bryan O’Byrne ved Stella Adlers Academy i Los Angeles. Etter å ha spilt i mange TV-filmer fikk Nolte sin filmdebut i "Ville netter i Macon Country" i 1975.

Etter denne rollen valgte han å spille Tom Jordache i den populære miniserien "Rich Man, Poor Man". Rollen gjorde ham til et kjent ansikt og førte til hovedrollen i "Dypet". Denne rollen fulgte han opp med filmer som "Hvem kan stanse regnet?" i 1978 og "Cannery Row" i 1982.

Nolte utfordret seg selv med roller av svært forskjellig karakter. I "På bommen i Beverly Hills" spilte han filosoferende uteligger, mens i "48 timer" var han politimann. I 1985 hadde han æren av å jobbe sammen med Katherine Hepburn i "Grace Quigley".

I 1991 spilte han mot Robert De Niro og Jessica Lange i Martin Scorseses "Cape Fear". Denne fulgte han opp med rollen som Tom Wingo i Barbara Streisands "Tidevannets fyrste". Jobben han gjorde i filmen ble belønnet med en Oscarnominasjon for beste mannlige hovedrolle.

I løpet av 1990-tallet har han vært å se i blant annet "Lorenzos olje" (1992), "Jefferson i Paris" (1995), "Afterglow" (1997) og "Den tynne røde linjen" (1998). Rollen i "Afterglow" gjorde han til andre gangs mottaker av en Oscarnominasjon.

I 2003 spilte Nick Nolte faren til Hulken i Ang Lees film av samme navn. Nolte ønsket i utgangspunktet ikke å spille i en tegneserieadapsjon, men da Ang Lee lovet at de skulle lage den mer i retning av en gresk tragedie, ble han med på laget.