Glenn Close debuterte på det store lerret i 1982 i filmatiseringen av John Irvings "Garp og hans verden", der hun spilte Robin Williams' livlige mor Jenny Fields. Hun fikk en Oscarnominasjon for innsatsen, noe hun også fikk for rollen i "Gjenforeningen" året etter. Også for "The Natural" (1984), "Farlig begjær" (1987) og "Farlige forbindelser" (1988) har det vanket Oscarnominasjoner.

For barna er nok Glenn Close mest kjent som Cruella De Vil i "101 dalmatinere" og "102 dalmatinere". De senere årene har Close vært å se i TV-serien "Damages" (2007-2011) og som transseksuell i "Albert Nobbs" (2011).