Den første store filmen Danny DeVito var med i var "Gjøkeredet" (1975), men det var i TV-serien "Taxi" (1978-1983) han fikk sitt store gjennombrudd. På 80-tallet så vi Danny DeVito i filmer som "Kampen om den grønne diamant" (1984), "Nilens juvel" (1985), "Kast mamma av toget" (1987) og "Tvillinger" (1988). Han har startet et eget produksjonsselskap og blant annet produsert "Pulp Fiction", "Get Shorty" og "Erin Brockovich". Han har sågar regissert en rekke filmer; deriblant "Rosenes krig", "Matilda" og "Duplex". De observante husker ham fra "Friends" som den mannlige stripperen Roy, en rolle han ble nominert til Emmy for.