Leslie Mann startet karrieren i TV-reklamer og hennes første store rolle var i "The Cable Guy" (1996). En rolle hun vant på åpen audtion i konkurranse med 500 andre. Dette ble også første møte med det som senere ble ektemannen Judd Apatow. Hennes komiske talent har hun fått utfolde i samarbeid med ektemannen i filmer som "The 40 Year Old Virgin" (2005), "Knocked Up" (2007) og "Funny People" (2009).

Hun har også vært med i komedier som "Drillbit Taylor", "I Love You Phillip Morris" og "17 igjen".