Juliette Lewis' karriere fikk en pangstart med hennes Oscar- og Golden Globenominerte innsats i Martin Scorceses "Cape Fear" fra 1991. Lewis' talent har begeistret flere av Hollywoods største regissører, noe som har ført til roller i filmene til blant annet Woody Allen (Husbands and Wives, 1992), Lasse Hallström (What's Eating Gilbert Grape, 1993) og Robert Rodriguez (From Dusk till Dawn, 1996).

I filmverdenen er Lewis' kanskje mest kjent for rollen i Oliver Stones "Natural Born Killers" fra 1994. Juliette Lewis er også sanger, og har sitt eget band: Juliette and The Licks.