John Goodmans aller første TV-opptreden var i en reklame for Burger King, der han ikke hadde en eneste replikk, han tok bare en bit av en burger. Dette ga muligens mersmak, for Goodman har en variert merittliste etter dette, med opptredener i alt fra Broadwaystykker til TV-serier som "Roseanne", "Presidenten" og "Damages".

Med sin karakteristiske dype stemme og store kropp ble han antatt å være så viktig for filmatiseringen av "Familien Flint" (1994) at prosjektet ville legges på is om han ikke takket ja til å spille Fred Flintstone. Goodman har senere gjort seg kjent med roller i blant annet "The Borrowers" (1997), "Blues Brothers 2000" (1998), "Den store Lebowski" (1998), "Coyote Ugly" (2000), "Evan den allmektige" (2007), "The Artist" (2011) og "Ekstremt høyt & utrolig nært" (2011). Han har også gitt sin stemme til både "Et kongerike for en lama" (2000), "Monsterbedriften" (2001) og "Biler" (2006).

John Goodman har vunnet Golden Globe, og vært nominert til Emmy hele syv ganger for sin rolle i "Roseanne".