Frances McDormand ble adoptert av en kanadisk minister og hans kone, og vokste dermed opp i Pittsburg. Hun utdannet seg innen teater ved både Bethany College og Yale, og inntok raskt scenen med suksess. Hun fikk sin første rolle i en spillefilm i 1984 i "Blood Simple". Under innspillingen av denne møtte hun filmskaperen Joel Coen, som hun senere giftet seg med. Hun har senere spilt i flere av Coen-brødrenes filmer.

McDormands talent har blitt belønnet med Oscarnominasjoner i "Mississippi i flammer" (1988), "Almoust Famous" (2000), "North Country" (2005) og "Fargo" (1996), en rolle som ga henne Oscarstatuetten for beste kvinnelige hovedrolle. Hun har også spilt i kjente filmer som "Et spørsmål om skyld" (1996), "Burn After Reading" (2008) og "This Must Be the Place" (2011).