Smurfine (Rihanna) leder mannskapet på et dristig redningsoppdrag for å redde Gammelsmurf (John Goodman) etter at han på mystisk vis blir kidnappet av de onde trollmennene Razamel og Gargamel. Smurfene går sammen med nye venner på et storslått eventyr som fører dem inn i den virkelige verden, der de oppdager at deres sanne skjebne er å redde universet.