Lost Girl handler om den nydelige og karismatiske Bo, et overnaturlig vesen kalt en succubus som ernærer seg på menneskers energi, noen ganger med dødelig resultat. Bo nekter å godta sin overnaturlige klan og dens stive hierarki, hun er en opprører som tar opp kampen for de undertrykte mens hun søker etter sannheten om sin egen mystiske opprinnelse.