Stjernen i House, Huge Laurie, spiller dr. Gregory House, en genial diagnostiker som trives med utfordingen med å løse medisinske gåter for å redde liv. I siste episode av tredje sesong ble den uforbederlige House konfrontert med mange endringer i teamet sitt. Men hvilken innvirkning disse endringene får for House, profesjonellt eller personlig, gjenstår å se i sesong fire...