Maya Dolittle oppgir drømmen om å bli veterinær og reiser til L.A. Der får hun, takket være evnen til å kunne prate med dyr, jobb som programleder for et dyretalkshow sammen med den beryktede Tiffany Monaco. Men Maya går lei av Tiffanys håpløse ideer om hvordan man best kan hjelpe dyrene, og er redd for å bli værende i Tinseltown for alltid. Da rykker Lucky med venner ut for å redde situasjonen!